写意报告丨COX-2抑制剂分子设计与研发的故事

Original 写意君同写意

2024-10-14

本文根据李靖博士在同写意论坛第77期活动——“小分子创新药物发现——理论、实践、过程与展望”中的报告整理而成，并经李靖博士审核。

图为同写意论坛第77期活动现场

九十年代末，COX-2选择性抑制剂Celebrex (Pfizer) 和 Vioxx (Merck) 相继上市，成为blockbuster药物。2004年随着Vioxx的撤市，COX-2选择性抑制剂成为最有争议的药物。2006年前后，辉瑞开始了Precision trail，两万余人参与，结论是Celecoxib在心脏风险方面不劣于Naproxen和ibuprofen，COX-2又一次辉煌。

经过十五年的发展，中国新药研发的整体链条趋于完善，从跟随性创新进入了原始创新的时代。解决未满足的临床需求是挑战也是机会，跟随性创新成功的机会会越来越少。

整个药物研发是商业科学，商业上的成功，是保证药物研发完成闭环的以必然环节。新药获批是万里长征第一步，上市销售时，或者是一段美好的旅程，或者是一个糟糕的噩梦。

——李靖博士

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艾瑞昔布与创新药市场模型

从2001年到2016年，全球上市小分子药物约400个。中国1.1类创新药物的历史长河中，早期有屠呦呦先生的青蒿素，然后是丁光友先生的二巯基丁二酸。药渡数据对1980年以后的国内1.1类新药的销售情况进行了汇总和盘点，创立了药品上市后市场估值模型，第一个是COX-2抑制剂艾瑞昔布双阶段模型：

如上图所示，江苏恒瑞的艾瑞昔布2011年上市，上市前已有2个进口原研药，在这种大环境下，新的品种大约可以占到10%-20%的市场份额。在中国，一个创新药上市第一年的销售额很难能有上亿人民币的额度，这样的产品几乎是凤毛麟角。2016-17年艾瑞昔布在同靶点药物中占据百分之十几的份额，已有2个多亿的销售额度，业绩已经相当不错。

第二个是埃克替尼的估值模型（这是一个励志的story），埃克替尼2011年上市，此时的市场上已有2个进口药（Erlotinib，Gefitinib），从2017年的市场销售来看，埃克替尼的国内市场占比为37%，市场销售情况很好。

还有一个例子，帕拉米韦，属于国内的1.1类新药，上市处于在当时已有2个仿药的市场环境下，从获批后的市场销售来看，中国的新药上市是一个漫长的爬坡过程，到2017年，在同靶点药物中的市场占比为7%，算是一款比较好的创新药。

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COX-2抑制剂，一个关于科学进化的故事

塞来昔布，全球首款选择性非甾体抗炎镇痛药，最初由G.D.Searle & Co公司开发，此公司后被法玛西亚公司所收购，2002年辉瑞公司又以600亿美元收购法玛西亚公司，使得塞来昔布成为辉瑞的专利产品。当时的美国，每年因为NSAIDs问题的死亡人数为10万，住院超过100万。疼痛是在人、动物身上的一个巨大的市场，COX-2靶点第一次解决了NSAIDs引起的胃肠出血的问题。塞来昔布于1998年上市，上市销售约为40亿美元，紧接着2002年帕瑞昔布上市，两款药每年共销售约60亿美元，被喻为“里程碑式的突破”。

2004年，根据多起心血管不良反应，FDA发起了对昔布类药物全面停用与药物安全性核查。 Pfizer的塞来昔布没有安全问题，继续留在市场。2005年，Pfizer开始了一项Precision trial，经历10年时间，纳入24081例患者，旨在评估塞来昔布与处方剂量布洛芬和萘普生在治疗OA/RA患者慢性疼痛时的心血管安全性。

这项研究表明，接受处方剂量塞来昔布、布洛芬或萘普生治疗的患者的心血管事件发生率近似，证明了长久以来长期服用西乐葆可导致比普通非甾体药物有更大心血管风险的观念是有偏颇的，去年12月份发表在The New England Journal of Medicine上的研究结果，证明塞来昔布是安全的。

全球市场销售的药物中，塞来昔布是唯一可以用来预防癌症的药物，对非小细胞肺癌的降低率有76%，对所有癌症有70%的防御率。

市面上的COX-2抑制剂人用药有3个（Celecoxib，Etoricoxib，Valdecoxib），动物用药有5个（Deracoxib,；Firocoxib,；Cimicoxib；Mavacoxib；Vitacoxib）。

由于NSAIDs引发的死亡率居高不下，自从1989年发现COX-1和COX-2以来，这方面的市场就变得非常热。COX-1和COX-2是环氧酶（COX）的两个亚型，非常奇特的两种酶，结构上的区别是，在COX-1 523位上是异亮氨酸，而COX-2为缬氨酸，少个甲基的问题，所以有必要关注这两种酶的选择性。

底物进入COX-2以后，有一个过渡态，锲合进COX-2的口袋后便不易出来了，所以做assay的时候需要一个孵化的时间。在不同模型中，底物对COX-1和COX-2的选择性是不同的，Celecoxib在细胞研究中的选择性约为400倍，在全血试验中，Celecoxib选择性为7.6倍，区别很大。

塞来昔布的报批文件展示了药物在两个生物模型中的测试结果，如下所示，不同模型中，药物对COX-1和COX-2的选择性是不同的，一个模型是在犬全血中测试药物对PGE2, TXB2, LTB4的抑制模型，另一个模型是重组COX-1和COX-2对PGE2生成媒介的的抑制模型。

活性筛选过程中，塞来昔布的活性不是最好的分子，经过后续PK及毒性研究后胜出，这跟它的代谢有紧密关联，分子结构中对位的甲基非常重要，没有甲基的化合物，有可能产生肝毒性问题。

FDA公布了Vioxx（罗非考昔）在大鼠和人身上会与主动脉共价绑定，会增加心脏病和中风的风险，毒性跟它本身的结构类型有关。环氧五元环上的亚甲基容易氧化，形成酸酐，与LDL结合产生毒性。

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犬的高效COX-2抑制剂维他昔布的发现之旅

由于疼痛市场比较大，大多数COX-2抑制剂的脑渗透性不好，为满足临床需要，减少其毒副作用，需要研发安全的、脑渗透性好的COX-2抑制剂，并可以验证好多之前的假说。欧博方于2010年开始研发新一代可通过血脑屏障的COX-2抑制剂。通过COX-2/COX-1人全血试验进行SAR探，2011年选定了候选化合物。同时开始申请宠物用药。

宠物报批与人的报批是相似的。

体外药效试验中完成了人、犬、猫的全血试验研究，完成了5种体内药效模型：①角叉菜胶致大鼠足肿胀，②小鼠耳廓巴豆油致炎，③小鼠醋酸扭体致疼痛，④尿酸钠致大鼠踝关节炎，⑤尿酸钠致犬膝关节炎；考察了急性毒性、亚慢性毒性、慢性毒性、致突变、生殖毒性、一般药理学等毒理检项。按国家一类新药对维他昔布在动物体内的药代动力学进行了研究，属种囊括大鼠及犬。在组织分布中，脑浆中维他昔布的分布很高。研究了苯环上有甲基和没甲基的化合物均进行了毒性考察，发现苯环上无甲基的化合物在剂量为15-20mg下就产生了毒性，有肝功能问题，而维他昔布剂量100mg，200mg，300mg下均无毒性反应，非常安全。

合成路线、晶型研究、结构确证研究、杂质研究（合成、鉴定、药理活性、质量控制）等工作和人用药要求一样。宠物药的临床也分为临床I,II,III期。维他昔布按5倍推荐剂量无任何副作用，临床II期一级疼痛犬股骨头切除术试验中维他昔布1、2、4mg/kg均有显著的镇痛作用，且呈剂量相关；耐受性好，未出现不良反应，建议推荐剂量不低于2mg/kg，临床III期的犬子宫卵巢切除术试验中维他昔布2mg/kg组，每天给药1次，连续用7天，可以有效控制犬软组织手术疼痛，且未出现不良反应，优于卓比林。

经过以上努力终于在2016年8月拿到了新兽药证书，是国内1949以年来第一个1.1类宠物创新药。维他昔布会作为新一代具有良好的通过血脑屏障的COX-2抑制剂，将进入人用药的开发。

李靖博士

欧博方医药科技有限公司，药渡经纬信息科技有限公司董事长

中国海归留学生中成功的创业者之一，从2006年到现在，参与创办的企业包括：珅奥基医药科技有限公司，欧博方医药科技有限公司，药渡经纬信息科技有限公司, 本草资本；发表30余篇论文，申请专利50余件；参与并主持许多国家项目：包括：“十一五”重大新药创制课题研究，科技部支撑计划，北京海淀科委“科技专项计划”等课题研究。国家“千人计划”专家。

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整理丨意药同萌 @西红柿

核对丨意药同萌 @萌皛溪

编审丨意药同萌 @江河

编辑丨同写意 @Meiko

“意药同萌”是同写意志愿者组织

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